Page 138 - Faaliyet Raporu 2022

2022 yılında “Kromatin Biyolojisi ve Epigenetik” Laboratuvarımızın araştırması üç araştırma alanına odaklanmıştır: (i) histon varyantlarının EMT/MET’teki rolleri, (ii) SOX ailesi üyesi proteinlerin öncü transkripsiyon faktörlerinin (PTF) özelliklerinin analizi ve (iii) Rahman sendromunun etiyolojisinin moleküler olarak belirlenmesi.
Gerçekleştirilen araştırmalar,
EMT/MET, hem hücrenin normal yaşamında hem de bir hastalık durumunda, özellikle kanserde anahtar rol oynayan temel süreçlerdir. EMT/MET’ye odaklanan düzinelerce ve on binlerce makale bulunmaktadır. Ancak bu süreçlerin anlaşılması için hala yapılması gereken çok çalışma vardır. Buna karşılık, EMT/MET epigenetiği hakkındaki veriler nispeten azdır ve özellikle MET’nin epigenetik içeriği hakkındaki çalışmalar çok sınırlıdır.
Bu hibe teklifinin genel amacı, en azından kısmen, aşağıdakileri inceleyerek bu boşluğu doldurmaktır; (i) EMT/MET’de histon varyantlarının ve bunların şaperonlarının rolü ve (ii) Sox’un EMT/MET için bir PTF olarak tanımlanması ve invazyon mekanizmasının ve nükleozoma bağlanmasının incelenmesi.
Verilerin özeti aşağıda sunulmuştur;
I. Histon varyantları ve EMT/MET: Bu çalışma, Dr. Hani Alotaibi’nin (İBG) ekibi ile yakın bir işbirliği içinde yürütülmüştür.
EMT/MET’de histon varyantlarının ve histon şaperonlarının etkilerine ışık tutmayı amaçlayan geniş bir deney grubu yürüttük. Genel yaklaşım, son derece spesifik siRNA kullanılarak ana histon varyantlarından herhangi birinin ve bunların
şaperonlarının azaltılmasından ve ardından epigenetik yaklaşımlarla birleştirilmiş kapsamlı bir dizi son teknoloji moleküler ve hücre biyolojisi yöntemi kullanılarak hem ortaya çıkan fenotipler hem de bunların etiyolojileri üzerinde derinlemesine analizden oluşmaktadır.
Verilerimiz, incelenen tüm histon varyantlarının (H2A.Z-1, H2A-Z.2, H3.3A ve H3.3B) ve bunların şaperonlarının (YL1 ve HIRA) nükleer homeostazın ve hücrelerin epitel durumunun sürdürülmesinde anahtar etkenler olduğunu açığa çıkarmaktadır.
Beklenen şekilde, bu proteinlerden herhangi birinin azalması, işaret EMT genlerindeki ilgili değişikliklerle (yukarı ve aşağı regülasyon) spontaneEMTilesonuçlanmıştır.İlginçbirşekilde, hücre tarafından EMT’ye ulaşmak için kullanılan yol, hücrelerin TGFβ ile işlenmesi sırasında izlenen yol ile aynı şekilde gözlemlenmiştir.
Mezenkimal hücrelerin herhangi bir histon varyantına veya ilgili şaperonlarına ait azalma, MET geçirme yeteneklerini ortadan kaldırır. Bu durum, bu proteinlerin mitoz ilerlemesine katılımını yansıtır, çünkü bunların tükenmesi üzerine hücreler tutuklanır ve güçlü mitotik ve hücre bölünmesi kusurları gösterir. Bir bütün olarak ele alındığında, verilerimiz katı tümör hücreleri tarafından EMT’ye girmek ve metastaz oluşturmak için kullanılabilen, histon varyantlarından birinin veya bunların ilgili şaperonlarının azaltılmasını içeren bir kanser hücresi kaynaklı metastaz senaryosu önermektedir.
II. Öncü transkripsiyon faktörleri (PTFler) ve EMT/MET: Bu çalışma Ezgi Karaca (İBG), Seyit Kale (İBG), Dimitar Angelov (İBG) ve Fransız
Temel ve Translasyonel Araştırmalar Programı 131