Page 139 - Faaliyet Raporu 2022

meslektaşlar Ali Hamiche (IBGMC, Strasbourg) ve Jan Bednar (IAB, Grenoble) ile işbirliği içinde yürütülmüştür.
Öncü transkripsiyon faktörleri, kromatine invaze olabilme ve nükleozom içine gömülmüş tanıma dizilerine bağlanabilme yeteneklerine sahip olmalıdır. EMT/MET’deki PTF’ler ve bunların kromatine bağlanmak için kullandıkları etki mekanizması hakkındaki veriler temelde mevcut değildir. Genom çapında transkriptomik verilerin analizi, EMT/MET’de yer alan potansiyel PTF’ler olarak Sox proteinlerine işaret etmiştir. Bunu test etmek için in silico Molecular Dynamics ve bilgisayar destekli moleküler modelleme ile birleştirilmiş geniş bir dizi in vivo ve in vitro deneyler gerçekleştirilmiştir.
Kriyo-EM verilerimiz, Sox’un nükleozoma bağlanabildiğini ve kararlı bir Sox-nükleozom kompleksi oluşturabildiğini ortaya çıkarmıştır. UV lazer ayak izi, bu bağlanmanın özel moleküler ayrıntılarını tanımlar ve bağlayıcı histon Hl’ın varlığının Sox’un nükleozom şablonuna bağlanmasını etkilemediğini gösterir. Toplu olarak ele alındığında, bu sonuçlar Sox’un EMT/MET ile ilgili bir PTF olduğunu ortaya koymaktadır.
Sonrasında, kapsamlı moleküler simülasyonları ve moleküler modellemeyi birleştirerek Sox PTF’nin evrensel bağlanma modu incelenmiştir. Sonuç olarak, Sox konsensüs DNA’sı solvent yönlü DNA ipliğinde bulunduğunda, Sox’un herhangi bir önemli konformasyonel değişiklik getirmeden kompakt nükleozoma bağlandığı gösterilmiştir. Ayrıca, diziye özgü DNA tanıma için baza özgü Sox:DNA etkileşimlerinin (baz okuması) ve Sox kaynaklı DNA değişikliklerinin
(şekil okuması) eşzamanlı olarak gerekli olduğunu da ortaya koymaktadır. Farklı nükleozomal konumlar arasında, böyle bir spesifik okuma mekanizması yalnızca süperhelikal konum 2’de (SHL2) karşılanır. SHL2, Sox bağlaması için şeffaf bir şekilde hareket ederken, SHL4 yalnızca şekil okumaya izin verir ve SHL0 (dyad) hiçbir okuma mekanizmasına izin vermez. Bu bulgular, ilk kez Sox tabanlı nükleozom tanımanın, değişen derecelerde DNA esnekliğine izin veren farklı histon-DNA etkileşimleri tarafından yönlendirildiğini göstermektedir.
III. Rahman sendromu çalışmaları/ Bağlayıcı histon H1E’nin COOH terminalindeki mutasyonlarla etiyolojik olarak ilişkili bir “kromatin” hastalığı: Bu çalışma, Kasım Diril (İBG), ve Dimitar Angelov, (IBG) ve Ali Hamiche (IBGMC, Fransa), ve Jan Bednar (IAB, Fransa), ve Carlo Petosa (FRANSA) ile ikili işbirliği içinde yürütülmektedir.
Rahman sendromu (RS), sadece birkaç yıl önce keşfedilen çok şiddetli bir nörogelişimsel bozukluktur. Belirgin şekilde gözlenebilen fenotipte, ortalamanın 2 SD üzerinde boy ve/ veya baş çevresi ile karakterize, hafif veya şiddetli zihin engeli, kavisli parmaklar,dolgun yanaklar, yüksek ön alın çizgisi, frontal çıkıntı ve çukurlaşmış gözler gibi yüz özelliklerine ek olarak diğer fenotipik anormallikler sergileyen, insana özgü birçok aşırı büyüme ile karakterize bozukluklardan biridir. Ek olarak, anormal diş yapısına ve davranış sorunlarına sahiplerdir, ayrıca hipotoni, erkek çocuklarda kriptorşidizm, konjenital kalp anomalileri, hipotiroidizm, bir dizi iskelet anomalisi ve beyin MRI anormallikleri gibi problemlerle ilişkili olan sabit bir tıbbi kimlikleri vardır. Mevcut veriler, Rahman sendromunun,
132 Faaliyetlere İlişkin Bilgi ve Değerlendirmeler