Page 115 - Faaliyet Raporu 2022

yolağındaki ve diğer transkriptomik değişimler yönünden incelenmektedir. Bu noktada özellikle, dirençli ve parental hücrelerimizde FOSL1 ve JUN transkripsiyon faktörlerinin genom üzerinde bağlandıkları bölgeleri ve dirençle olan ilişkisini aydınlatabilmek için ChIP-dizileme deneylerine odaklanılmaktadır. Anlamlı erişilebilirlik gösteren bölgeler belirlendikten sonra, transkriptom analizi aracılı direnç mekanizmasında rol oynayan mekanizmaların aydınlatılmasını umuyoruz. Söz konusu çalışmalar ile elde edilen veriler EGFR yolağının işlevsel olarak etkileşim halinde olduğu ve Osimertinib direncinde etkili olabilecek epigenetik ve transkripsiyonel faktörlerin rolünü ortaya koyacaktır. Dahası, sonuçlarımızın bir tarafta ilaçla hedeflenebilen epigenetik faktörlerin kombinasyon tedavisi yaklaşımlarını destekleyebileceği diğer tarafta ise birinci basamak Osimertinib direnç farmakolojisinde önemli bir temel oluşturacağı öngörülmektedir. Bu veriler ile hazırlanan devam projesi TÜBİTAK 1001 desteği almaya hak kazanmıştır. Ayrıca bu çalışmalar kapsamında söz konusu faaliyet yılında “IASLC 2022 World Conference on Lung Cancer” kongresinde “Investigating Partners in Crime: Osimertinib Resistance Mechanisms in Non-small Cell Lung Cancer Using Focused CRISPR Screen” başlıklı bir sunumu yapılmıştır. Aynı kapsamda, “Challenges in First-Line Osimertinib Therapy in EGFR-Mutant Non-small Cell Lung Cancer: Acquired Resistance Is the Issue” başlıklı bir de kitap bölümü yayımlanmıştır. Bu çalışmalar bir doktora tezi kapsamında gerçekleştirilmektedir.
Osimertinib’e karşı direnç mekanizmaları, EGFR mutasyonlarını ve alternatif sinyal yolaklarının anormal aktivasyonunu içerir ve dirençli
hücrelerin yüksek heterojenitesi sebebiyle direnç mekanizmaları oldukça çeşitlidir. Bu bağlamda Osimertinib direnci farklı hücre hatları arasında da çeşitlilik gösterir ve genelleştirilmesi zordur. Bu yüzden tek dirençli hücre modeli direnç mekanizmalarının genelleştirilmesi için yeterli değildir. Bu itibarla, hem moleküler hem de transkriptomik karakterizasyonları sonucunda Osimertinib direnç mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasına katkı sağlaması amacıyla aynı rejimle farklı Osimertinib dirençli hücre modelleri geliştirmeyi hedefledik. Söz konusu direnç geliştirme çalışmaları iki farklı KHDAK hücre hattında (PC9 ve H1975) başlanmıştır. Bu projenin bütçe ihtiyacının karşılanması için TÜSEB Acil Ar-Ge Proje Çağrısı programına başvuru yapılmış olup şu an değerlendirme aşamasındadır. Bu proje aynı zamanda bir yüksek lisans tezini desteklemektedir.
Malign Plevral Mezotelyoma Gelişiminde Rol Oynayan Esansiyel Genlerin ve Hücresel Yolakların CRISPR/Cas9 Güdümlü Tüm Genom Negatif Seçilim Tarama Yöntemiyle Sistematik Olarak Sorgulanması, Aydınlatılması ve Moleküler Karakterizasyonu: Bu proje TÜBİTAK 3501 desteği ile finanse edilmiştir. Malign plevral mezotelyoma (MPM), nadir görülmesine karşın genellikle geç teşhis edilen, invaziv karakterli ve sağ kalım süreleri düşük tümörler olması nedeniyle kanser araştırmalarında önemli bir yere sahiptir. Tümörlerin agresif karakterinden dolayı mevcut tedavi yöntemleri yetersiz kalmaktadır ve bütüncül ve etkin bir tedavinin geliştirilebilmesi için aydınlatılması gereken kanser sürükleyici mekanizmalar hakkındaki bilgi MPM’de yetersizdir. Bu proje kapsamında, MPM gelişiminde rol oynayan
108 Faaliyetlere İlişkin Bilgi ve Değerlendirmeler